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Due casi di fallimento della PrEP nonostante aderenza ottimale

Due segnalazioni di infezione da HIV verificatesi nonostante apparente aderenza adeguata alla PrEP, confermata da misurazioni del livello di farmaco, sono i primi casi documentati in modo affidabile ad essere pubblicati su riviste peer-reviewed dal 2018.

Il caso più recente è stato segnalato dal Dr Matthew Spinelli su Clinical Infectious Diseases. Riguarda un gay di 44 anni del Texas e sembra non essere dovuto a una scarsa aderenza, ma a un’infezione da virus HIV con una combinazione insolita di mutazioni di resistenza. Due caratteristiche del caso rendono difficile negare che questo sia un caso di fallimento della PrEP. In primo luogo, campioni di sangue e capelli confermano che aveva avuto una buona aderenza alla PrEP nei due o tre mesi precedenti l’infezione. In secondo luogo, la combinazione di test HIV e carica virale ha mostrato che si trattava di un’infezione acuta che probabilmente si è verificata solo poche settimane al massimo prima che lui riferisse i sintomi. In particolare, il suo test HIV positivo iniziale è stato interpretato come un “falso positivo” perché la sua aderenza sembrava essere così buona.

L’altro caso è stato pubblicato nel numero di maggio dell’International Journal of Infectious Diseases dal professor Shui-Shan Lee e riguarda un gay di 24 anni di Hong Kong. Fa un confronto interessante in quanto è più probabile in questo caso che il fallimento della PrEP sia dovuto a un’aderenza imperfetta. Tuttavia, questo è difficile da dimostrare perché la sieroconversione all’HIV – la comparsa degli anticorpi rilevati dai test HIV – è stata ritardata, essendo avvenuta due mesi dopo che un test di carica virale retrospettivo ha mostrato che era già stato infettato, ed è stata verificata tre o quattro mesi dopo l’infezione.

Il caso del Texas: un “falso positivo” che non lo era

L’uomo nel caso texano ha iniziato la PrEP nel dicembre 2017. Ha fatto sesso anale senza preservativo mentre era in PrEP ed è stato principalmente il partner insertivo, con alcune esperienze di sesso ricettivo. Il suo ultimo test HIV negativo è stato nell’aprile 2019.

All’inizio di giugno 2019 ha frequentato la clinica lamentando mal di testa, mal di gola e brividi. L’esame ha mostrato un’infiammazione alla gola con un caratteristico aspetto che si osserva spesso sia nelle infezioni che nelle reazioni allergiche. Le sue conte totali dei linfociti (globuli bianchi) e delle piastrine erano piuttosto basse. Un test antigene / anticorpo HIV di quarta generazione è risultato positivo, ma un test anticorpale standard è risultato negativo. (I test di quarta generazione possono rilevare una proteina dell’HIV detta p24 già alcuni giorni prima che il corpo inizi a produrre gli anticorpi rilevati dai test standard, che di solito è entro due o tre settimane dall’infezione.)

In questo caso, poiché il paziente ha affermato di aderire al 100% alla PrEP, gli è stato detto che probabilmente aveva un risultato falso positivo. Ma i campioni sono stati inviati a un laboratorio per una carica virale completa e una conta dei CD4, e quando sono tornati due settimane dopo, a metà giugno, era chiaro che non si trattava di un falso positivo. In effetti il ​​paziente aveva una carica virale molto alta a 3,1 milioni e una conta CD4 bassa di 195.

Queste cifre sono caratteristiche dell’infezione acuta da HIV, prima che il corpo abbia montato la risposta anticorpale precoce che modera, ma non contiene completamente, l’infezione da HIV. Anche in questo caso, la carica virale era superiore alla media per l’infezione acuta, indice che anche il partner sorgente (che non è stato rintracciato) era lui stesso nella fase acuta ed era quindi molto contagioso – poiché le cariche virali nel partner sorgente e nel ricevente tendono ad essere correlate. Un secondo test di carica virale eseguito in questo secondo momento ha mostrato che la carica virale del paziente era già scesa di 20 volte a 146.000, ulteriore prova di un’infezione molto recente. A questo punto il paziente è passato a un regime antiretrovirale a base di bictegravir.

Un test di resistenza ha mostrato che il suo HIV aveva una combinazione molto insolita di mutazioni di resistenza nel suo gene della trascrittasi inversa. Aveva la comune mutazione di resistenza a emtricitabina chiamata M184V, e questo spesso si verifica in situazioni in cui le persone continuano la PrEP mentre hanno un’infezione acuta da HIV. Tuttavia, presentava una rara mutazione che conferiva una moderata resistenza alla maggior parte degli altri farmaci anti-HIV nucleosidici (NRTI), incluso tenofovir, e due mutazioni ancora più rare ai farmaci non nucleosidici (NNRTI), in particolare al farmaco rilpivirina. Questi non potrebbero essere accaduti a causa del paziente che assumeva la PrEP, quindi questo deve essere un caso di trasmissione di un virus resistente alla PrEP.

Test retrospettivi sul livello di farmaco ne hanno fornito ulteriori prove. Un campione di sangue secco prelevato all’appuntamento di inizio giugno ha mostrato livelli coerenti con il dosaggio di sette giorni su sette e più del doppio di quelli osservati in aderenza di quattro giorni a settimana. Sono stati effettuati anche test sui livelli di farmaco sui capelli del paziente; questi potrebbero permettere di aver informazioni che risalgono a prima della probabile data dell’infezione. I livelli osservati, di 0,035 nanogrammi per milligrammo (ng / mg) nelle quattro settimane prima dell’inizio dell’ART e di 0,028 ng / mg nelle quattro settimane precedenti, erano compatibili con l’aderenza a 5-6 dosi a settimana. Ci riportano a metà aprile, prima che ci fosse la minima probabilità di infezione da HIV.

Sembra quindi un caso di infezione da un virus resistente a NRTI e NNRTI, che potrebbe anche aver superato la barriera della PrEP a causa di una carica virale molto elevata nel partner di origine. Spinelli e colleghi notano che solo l’1-3% delle persone con HIV negli Stati Uniti che hanno cariche virali non soppresse ora hanno resistenza a emtricitabina o tenofovir, e la resistenza a entrambi è ancora più rara.

Il caso di Hong Kong: un test positivo 3-4 mesi dopo l’infezione

Il secondo discusso caso è stato pubblicato all’inizio dell’anno ma viene qui riportato a scopo di confronto. Il 24enne gay era in uno studio clinico sulla PrEP che confrontava l’efficacia della PrEP giornaliera rispetto a quella guidata dagli eventi “2-1-1”. Ha riferito di sesso anale ricettivo, e di usare spesso droghe chimiche. È stato sottoposto a screening per l’HIV e ha iniziato la PrEP nel settembre 2018 e a questo punto è stato riscontrato che aveva la sifilide, la gonorrea in gola e la clamidia rettale, per le quali è stato trattato.

In linea con il protocollo dello studio, il 19 gennaio 2019 è passato alla PrEP guidata dagli eventi dopo quattro mesi di PrEP giornaliera. Un test per gli anticorpi HIV che ha eseguito il 2 febbraio è risultato negativo, ma è risultato positivo sei settimane dopo, il 16 marzo. A differenza del paziente texano, era positivo per gli anticorpi anti-HIV ma non per l’antigene p24, il che suggerisce che era stato infettato da più tempo, almeno da un mese a sei settimane prima. Anche in contrasto con il paziente texano, la sua carica virale era piuttosto bassa a questo punto a 9500.

Il suo virus portava anche la mutazione M184V di resistenza all’emtricitabina e sarebbe stato tentato di credere che questo fosse un fallimento della PrEP guidata dagli eventi. Tuttavia, i test retrospettivi dell’HIV RNA su campioni di sangue conservati hanno mostrato che aveva già l’HIV il 19 gennaio, prima di iniziare la PrEP “2-1-1”.

Un conteggio delle pillole ha mostrato che aveva preso quasi tutte le sue dosi durante la PrEP giornaliera, ma aveva saltato otto dosi nelle cinque settimane tra il 13 ottobre e il 21 novembre. In particolare aveva saltato la PrEP l’1 e il 2 novembre, che ha coinciso con un singolo episodio di sesso anale senza preservativo il 2 novembre. Un campione di sangue essiccato prelevato il 19 gennaio ha mostrato un livello di tenofovir (685 femtomoli) compatibile solo con il dosaggio di quattro giorni alla settimana.

Quindi sembra che questo sia un caso in cui l’infezione del paziente non fosse dovuta all’incontro con qualcuno con virus resistente, ma a un’infezione che si è verificata durante un breve periodo di aderenza non ottimale. Ciò che è insolito, tuttavia, è il lungo ritardo tra la probabile data di infezione e un test anticorpale positivo. Se è stato infettato all’inizio di novembre (e ha negato qualsiasi sesso senza preservativo tra il 2 novembre e il 24 dicembre), c’è stato un intervallo compreso tra 3 e 4,5 mesi tra l’infezione e la sieroconversione.

Questo caso sembrerebbe essere un’infezione da HIV “attenuata”, in cui la comparsa di anticorpi è stata ritardata dal fatto che ha continuato a prendere la PrEP e quindi ha parzialmente soppresso il suo HIV – questo è stato suggerito anche dalla carica virale relativamente bassa. Una revisione del 2017 dello studio Partners PrEP del 2011 ha rilevato che il 17% delle persone che hanno acquisito l’HIV pur avendo un’aderenza alla PrEP non ottimale ha impiegato più di 100 giorni per produrre anticorpi anti-HIV. Il lasso di tempo di 91-133 giorni in questo caso sarebbe coerente con questo.

Il caso è simile a molti altri riportati in letteratura, come un caso del 2016 da New York e un caso del 2017 dalla Florida in cui il divario tra l’esposizione probabile e il test positivo era rispettivamente di due e quasi tre mesi. La sieroconversione ritardata potrebbe anche essere stata un fattore nel caso insolito di fallimento della PrEP segnalato da Amsterdam nel 2017 ed è stata discussa come una delle numerose difficoltà nello stabilire la frequenza dei fallimenti della PrEP in un caso dalla Svizzera riportato alla conferenza EACS del 2019.

Entrambi i casi del 2020 suggeriscono che i sintomi che suggeriscono un’infezione acuta da HIV non dovrebbero essere ignorati e i test scontati come falsi positivi, anche nel contesto di un’apparente alta aderenza alla PrEP. Come affermano gli investigatori di Hong Kong del loro caso, “il fenomeno [della sieroconversione ritardata] sostiene la necessità di evitare follow-up rari degli utenti di PrEP, in modo che la diagnosi di fallimento e la pronta ART non vengano ritardati inavvertitamente”.

Fonte: aidsmap.com

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